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      Cell子刊:癌癥治療專用代餐?可阻止三陰乳腺癌進展和癌癥干細胞逃逸!

      2021-11-08 06:12:47梅斯醫學
      核心提示:Cell Metab:模擬禁食飲食可以阻止三陰乳腺癌和癌癥干細胞逃逸

      三陰性乳腺癌(TNBC)是最具侵襲性的乳腺癌(BC)亞型,與其他BC亞型相比,其臨床侵襲性高,復發率高。最近批準的化療-免疫聯合治療改善了患者的預后,然而由于腫瘤對治療的耐藥,以及腫瘤干細胞(CSCs)的存在,絕大多數晚期TNBC患者的預后仍然很差。

      CSCs是一種緩慢循環的癌細胞,其特點是細胞內活性氧(ROS)水平低,這有助于它們的自我更新潛力和抵抗化療或放療誘導的DNA和其他大分子損傷。由于缺氧誘導因子(HIF-1)介導葡萄糖轉運蛋白(GLUT)和糖酵解酶(如己糖激酶(HK))的表達上調,這種代謝可塑性使CSCs能夠在不利的腫瘤微環境中生存,從而使其成為最具耐藥性的癌細胞亞群。

      近年來,研究表明禁食/模擬禁食(FMD)循環,提高了不同類型癌癥(包括BC)標準療法的療效,還能同時使正常細胞免受治療引起的毒性。有學者發明了一種低卡路里、低蛋白質、低糖(碳水化合物)、高植物脂肪、高維生素、高礦物質(無機鹽)、高膳食纖維的模擬禁食代餐,能夠模仿定期禁食或五天禁食的效果,同時仍然為人體提供充足營養,有助于改善肥胖、衰老、糖尿病、心血管疾病,還有助于提高乳腺癌的化療和內分泌治療效果。

      由于CSCs在促進腫瘤啟動、進展和對治療的耐藥方面發揮著關鍵作用,本研究了FMD對CSC生存的影響,以及這將如何影響TNBC的生長和對靶向治療的反應。

      1、禁食/FMD通過降低血糖水平減少人類TNBC干細胞

      與自由飲食(AL)相比,FMD循環減少了體外原代乳腺球的數量,以及表達乙醛脫氫酶1 (ALDH1)的細胞百分比(圖1A和1B)。與AL相比,FMD降低了能夠促進TNBC的細胞頻率,增加了腫瘤無進展生存(圖S1E)。

      評估在體內補充葡萄糖的效果,在FMD周期喂養的小鼠的飲用水中添加3%的葡萄糖,這是基于小鼠通過標準飲食假定的每日正常糖濃度。與體外實驗結果一致,補充葡萄糖部分逆轉了FMD誘導的腫瘤進展減緩,并完全挽救了FMD依賴性的乳腺球群減少(圖1C、1D和S1G)。

      圖1 在SUM159人三陰性乳腺癌(TNBC)中,FMD可降低乳腺球群細胞生長、CSC標記物表達和干細胞頻率,其作用可通過2-脫氧-d -葡萄糖(2DG)增強。

      2、在同基因TNBC模型中,FMD可減少TNBC CSCs并延遲腫瘤進展

      為證實在同系小鼠TNBC模型中的數據,在免疫能力強的BALB/c雌性小鼠中測試了禁食/FMD在4T1小鼠移植中的作用。與AL條件相比,4個FMD周期延遲了腫瘤進展,減少了乳腺球數量以及CD44CD24+ -和ALDH1細胞的百分比,從而證實了此前在人類SUM159模型中報道的抗CSC作用(圖2A)。此外,與人類TNBC的數據一致,在STS細胞生長培養基中添加1 g/L葡萄糖逆轉了STS對4T1球形成的影響(圖2B)。最后,2DG在延緩腫瘤進展和降低CSC方面增強了FMD的作用,從而證實了SUM159模型的結果(圖2C-2E)。

      由于轉移是TNBC患者主要死因,而CSCs在轉移擴散中發揮關鍵作用,我們評估了循環FMD,單獨或聯合2DG,對TNBC小鼠轉移形成的影響。結果表明,FMD周期可以延緩轉移形成,并阻止它們擴散到其他器官。大多數喂食AL + / - 2DG的小鼠在細胞注射后10天出現轉移形成,而只有少數接受FMD的小鼠出現轉移(圖S3F)。在隨后的時間點(細胞注射后17天),80%的FMD治療小鼠僅在肺部出現轉移,而在正常飲食喂養的小鼠中,轉移在肝臟、脾臟、卵巢和淋巴結更為常見(圖2F)。此外,在第17天,我們觀察到在使用循環FMD和2DG聯合治療的動物中,更有效地防止了轉移形成(圖2F)。

      3、低基線血糖與轉移性TNBC患者生存率增加相關

      為了確定在小鼠中的發現是否與人類TNBC進展有關,我們研究了基線血糖濃度對晚期TNBC患者總生存(OS)的相關性,回顧性評估了2006年10月-2020年1月期間接受鉑基化療的晚期BC患者(圖S4A)。在418例不同BC亞型的患者中,我們選擇了81例連續接受一線卡鉑-紫杉醇或卡鉑-吉西他濱治療的晚期TNBC患者(表S1)。如果基線血糖水平低于100 mg/dL,則認為血糖正常。與正常血糖患者相比,高血糖患者的OS顯著降低(圖3A)。多變量模型證實了高血糖濃度對患者OS的獨立負性預后作用(HR高血糖患者vs正常血糖患者=1.95;95%CI 1.05-3.64;p = 0.035)(圖3B)。

      4、PKA激活逆轉STS依賴的乳腺球群縮小

      接下來將研究葡萄糖消耗使CSCs增敏的機制。通過檢測PKA的經典下游底物CREB的磷酸化以及SUM159和4T1腫瘤中KLF5的表達來檢測PKA的活性。在兩種FMD小鼠模型中,pCREB和KLF5在腫瘤中均下調,表明PKA通路受到抑制(圖4A)。此外,對SUM159腫瘤腫塊進行RNA測序分析,發現FMD誘導的PKA通路抑制選擇性地發生在CD44CD24+?中,而在CD44CD24分化細胞中不發生(圖4B)。

      在SUM159或4T1 TNBC細胞中,CTR條件下CSCs與分化癌細胞之間pCREB和KLF5的表達無明顯變化,而STS條件下CSCs中pCREB和KLF5的表達均有選擇性下調(圖4C和4D)。這些結果表明PKA軸選擇性參與了對CSCs的影響,PKA抑制在干細胞調節中的作用(圖5A, 5B和S5A)。

      在SUM159和4T1腫瘤中,FMD均下調了G9A和H3K9me2水平(圖5C)。值得注意的是,通過8Br-cAMP外源激活PKA途徑逆轉了STS/ FMD依賴性的KLF5和H3K9me2蛋白的下調,與STS單獨條件下相比,KLF5和H3K9me2蛋白的表達增加(圖S5B)?傊,這些數據表明,FMD誘導的TNBC CSCs衰竭至少是通過葡萄糖還原和PKA通路抑制介導的。

      5、將FMD周期與PI3K/AKT/mTOR抑制劑聯合使用可使動物長期存活并減少治療引起的副作用

      雖然CSCs在腫瘤形成和進展中起著至關重要的作用,但分化的細胞對腫瘤的體積也起著至關重要的作用。事實上,單獨循環FMD導致CSCs的顯著耗竭,只會延遲腫瘤的生長,但并不會導致無癌生存或長期無進展生存。

      研究表明,FMD導致了促凋亡分子(如BIM和ASK1)的表達增加。RNA-seq分析還表明,FMD周期在上調CCND-CDK4/6信號軸的同時上調PI3K-AKT和mTOR信號通路,下調CCNB-CDK1(圖6A和S6A)。

      接著研究了藥物抑制PI3K/AKT和mTOR通路是否可以通過阻斷“饑餓逃逸通路”(SEPs)來增強FMD的作用,從而促進分化TNBC細胞在FMD期間的生存。在SUM159的小鼠異種移植中,每周一次的FMD顯著提高了每種藥物抑制劑的抗腫瘤活性,導致小鼠存活率顯著增加(圖6B和S7A)。然而,最顯著的效果出現在聯合所有三種藥物與FMD周期。特別是針對PI3K/AKT和mTOR的3種藥物對喂食標準飲食的小鼠的無進展生存有很強的影響,但添加FMD周期導致PI3K/AKT和mTOR途徑抑制劑的三重組合的抗腫瘤活性顯著增強。在85%的小鼠中,腫瘤的生長時間超過150天(圖7A)。

      在這種情況下,觀察到的抗腫瘤作用可能部分是由PKA信號通路的強抑制介導的。事實上,我們發現三次pictilisib + ipatasertib + rapamycin處理聯合STS,而不是單次(pictilisib)或雙次(pictilisib + ipatasertib)處理強烈下調KLF5和H3K9me2蛋白的表達。

      因此,我們研究了禁食/FMD誘導的高血糖預防是否有助于延長生存。有趣的是,FMD周期保護小鼠免受PI3K/AKT和mTOR抑制劑誘導的高血糖(圖7B),在某些動物中高血糖則直接導致小鼠死亡,而不依賴于腫瘤的生長(圖7A)。FMD周期使血糖在用藥后不久恢復到正常水平,從而使絕大多數藥物治療期間血糖水平正常(圖7B);赗NA-seq結果評估CDK4/6抑制劑palbociclib與pictilisib聯合的療效,發現palbociclib + pictilisib顯著延緩了腫瘤進展,而加入FMD循環進一步提高了其抗腫瘤活性,并延緩了耐藥性的獲得(圖7C和S7C)。此外,與單純藥物治療相比,fpd -palbociclib-pictilisib三聯療法在治療8周后也減少乳腺球群細胞的形成(圖7C)。

      綜上:

      空腹/FMD通過降低血糖水平消耗TNBC干細胞

      PKA激活逆轉了FMD誘導的癌癥干細胞減少

      在癌細胞中,FMD激活了可被靶向的饑餓逃脫機制

      FMD+激酶抑制劑可使TNBC消退,而無藥物毒性

      該研究結果表明,禁食模擬代餐對正常細胞、癌細胞和癌癥干細胞具有廣泛而不同的影響,可快速激活饑餓逃逸信號傳導通路,并被對應靶點的激酶抑制劑阻斷,禁食模擬代餐+激酶抑制劑可引起三陰性乳腺癌消退,并減少藥物毒性,提供了一種可能適用于許多惡性癌癥的新方法,故有必要進一步開展人類臨床研究進行驗證。

      原文來源:

      Giulia Salvadori, et al. Fasting-mimicking diet blocks triple-negative breast cancer and cancer stem cell escape.Cell Metab. 2021 Nov 2;33(11):2247-2259.e6.

      DOI: 10.1016/j.cmet.2021.10.008

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