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      PLoS One:新型結直腸癌診斷和預后生物標志物,絕了!

      2021-09-16 06:04:44梅斯醫學
      核心提示:新型結直腸癌診斷和預后生物標志物,能夠克服異質性特異性障礙,并在全球范圍內有效推廣應用。

      結腸直腸癌 (CRC) 是最常見的癌癥,是全世界癌癥相關死亡的主要原因之一。各種腫瘤抑制基因的基因突變和表達水平變化,包括腺瘤多聚體大腸桿菌(APC)、腫瘤蛋白53(TP53)和BRAST Cancer基因(BRCA1)長期以來一直被認為是CRC的一個重要原因,通過各種調控途徑影響CRC的發展、進展和轉移。

      生物標志物篩選技術的進步極大地幫助臨床發現可靠的新型診斷和預后生物標志物,用于CRC的早期檢測和治療。然而,由于可用診斷和預后生物標志物的異質性特異性,CRC在不同種族、不同癌癥階段、性別、年齡組和體重的患者中的復發和轉移仍未完全解決,仍然是臨床治療的主要挑戰難點之一。

      近來,微陣列技術在科學家中非常流行,因為它能夠篩選出數以千計的不同表達的信使RNA(mRNA)、微RNA和長非編碼RNA(lncRNA),它們在疾病的發展中起著重要的作用。此外,該技術還有助于對關鍵基因進行深入分析,以探索潛在的分子靶點和診斷生物標志物。而本研究旨在研究一種新型CRC生物標志物系統,能廣泛應用于CRC患者,并有助克服異質特異性的難題。

      在本研究中,研究人員進行了基于 PubMed 的搜索,以確定所有利用基于 GEO 的 CRC 微陣列表達數據集來探索中心基因的研究?偣策M行了21項研究,確定了哪些集體利用了來自GEO的30多個CRC微陣列表達數據集。我們從每項研究中提取了所有已識別的中心基因,并將它們匯集在一起,從 31 個微陣列數據集中挑選了 210 個集線器基因,其中包含 3128 個 CRC 和 877 個正常樣本。然后,我們進行了路徑豐富和PPI網絡建設和分析提取的集線器基因,以確定少數更密切的CRC相關基因(真正的中心基因)及其基礎通路。我們進一步對真實中心基因進行了表達分析和驗證,旨在識別基因變化,最終確定真正的中心基因。

      KEGG通路富集分析顯示,所有提取的210個中心基因在各種通路中都得到了顯著的豐富,包括"Chemokine信號通路","癌癥通路","細胞循環","PI3K-Akt信號通路",以及細胞因子-細胞因子受體相互作用通路。此外,提取的210個集線器基因的PPI網絡說明了其功能連接的概況,其中前6個真實集線器基因被選為CXCL12、CXCL8、AGT、GNB1、GNG4和CXCL1。KEGG對6個真實中心基因的通路分析表明,這些基因在通路中顯著豐富(p<0.05),包括"Chemokine信號通路"、"癌癥通路"和"細胞因子-細胞因子受體相互作用"。

      炎癥是腫瘤微環境的重要組成部分,也是癌癥的標志之一。Chemokine家族是一個小型、分泌和結構相關的細胞因子家族,在炎癥和免疫力方面起著至關重要的作用,他們也是癌癥相關炎癥的關鍵調解人,直接影響癌細胞增殖和轉移。

      已識別的真正的中心基因CXCL12,能與CXCR4結合,CXCR4是一種G蛋白耦合受體(GPCR),并被公認為與癌癥轉移有關的一個因子。CXCL12 通常由庫普費爾斯和肝臟內皮細胞分泌,這是 CRC 轉移最常見的部位。此前,各種研究表明,CXCR4的過度表達與CRC中生存和肝轉移不良有關。CXCR7 是 CRC 細胞中與 CXCL12 相互作用的另一種受體。在本研究中證明了不同臨床病理特征(包括不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重)的COAD患者,與正常對照組相比,CXCL12在mRNA水平上的異常顯著下調(p<0.05)。研究結果還顯示,與對照組相比,COAD患者的轉化水平對CXCL12的下行調節。CXCL12下調節與其促進甲基化狀態和基因改變的相關性。鑒于研究結果,顯著超甲基化(p<0.05)是CXCL12在COAD中降低調節的可能原因,而不是在分析樣本中觀察到的基因變化(0.2%)。綜合起來,我們的數據表明,CXCL12作為不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重的CRC患者中一種新型的潛在診斷生物標志物的下調節。

      真正的中心基因CXCL8,也被稱為中性粒細胞活化因子(NAF),和白細胞介素8(IL-8),是第一個被確定為白細胞化療吸引劑的化療誘因。CXCL8 通過與 (GPCR) 受體 CXCR1相互作用,控制在平衡和炎癥期間的白細胞轉運。本次研究概括了CXCL8在COAD患者中MRNA表達顯著高于正常對照組,這些患者具有不同的臨床病理特征,包括不同的種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重。并顯示,CXCL8在COAD患者的轉化水平處于上行水平。進一步發現,與對照組相比,CXCL8在COAD患者群體中明顯超甲基化,在COAD樣本中也進行了最小比例(0.6%)的基因改變?偟膩碚f,CXCL8作為不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重的CRC患者的一種新型潛在診斷生物標志物。

      真正的中心基因ATG(血管緊張素)是腎上血管緊張素系統(RAS)的重要組成部分,它是血壓的有力調節器。ATG 是血管緊張素 II (A-II) 的前體,主要以肝細胞生產。在目前的研究中,觀察到ATG在mRNA水平上顯著(p<0.05);與正常對照相比,不同臨床病理特征(包括不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重)的MRNA水平表現較高。與此相反,本研究的結果還報告了與對照組相比,COAD患者在翻譯水平上AGT的表達水平較低。AGT mRNA 與翻譯水平之間的這種反向相關性表明,翻譯后修改存在缺陷,這可能會減少 AGT 蛋白質的半衰期,并導致其減少。研究結果進一步表明,與對照組相比,COAD患者群體中的AGT甲基化程度明顯超高,在COAD樣本中也進行了少量(2.2%)的基因改變。關于AGT mRNA表達與超甲基化之間的正相關關系,我們建議進一步深入研究,探討促進甲基化水平在AGT表達調節中的明確作用。

      總的來說,ATG作為不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重的CRC患者中一種新型的潛在診斷生物標志物的向上調節。

      G+ 的真正集線器基因 GNB1 編碼1,這是瓜氨酸核苷酸-結合蛋白的β(β)亞單位,與G蛋白亞單位形成異質復合物,α和γ。G+子單元與 G+子單元連接,形成 G+復合體,激活 RAS 通路,這是負責維持細胞增殖、細胞粘附和細胞遷移的信號通路。在本研究中觀察到與正常對照相比,不同臨床病理特征(包括不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重)的COAD患者GNB1 mRNA顯著(p<0.05)的上升調節。

      研究結果還顯示,與對照組相比,COAD患者的翻譯水平對GNB1的下行調節。GNB1 mRNA 與翻譯水平之間的這種反向相關性表明,翻譯后修改機制存在異常,可能會減少 GNB1 蛋白質的半衰期,并導致其減少。我們進一步發現,與對照組相比,GNB1在COAD患者群體中明顯超甲基化,在COAD樣本中也以最小比例(1.4%)進行了基因改變。關于意外的超甲基化,我們的發現挑戰了甲基化的經典概念,因此,需要做進一步的工作,以獲得一個更詳細的觀察GNB1在COAD中表達和甲基化之間的相關性。綜合起來,結果表明,GNB1的上升調節可以被認為是針對在不同種族,癌癥階段,性別,年齡組和體重的CRC患者,一種新的潛在診斷生物標志物。

      真正的集線器基因GNG4編碼為G蛋白修剪器的γ子單元,它可能作為RAS通路的正調節器,負責維持細胞增殖、細胞粘附和細胞遷移。目前的研究表明,不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重的CRC患者在mRNA水平上明顯(p<0.05)過度表達。這項研究的結果還表明,GNG4在COAD患者的轉化水平相對于對照組的向上調節。進一步報告說,GNG4在COAD患者群體中比對照組明顯超甲基化,而且在COAD樣本中也進行了少量(1%)的基因改變。GNG4 過度表達和超甲基化場景挑戰了超甲基化始終與下調節相關的經典觀點?傊,本次研究結果表明,GNG4作為不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重的CRC患者的一種新型潛在診斷生物標志物,具有新的潛質。

      真正的中心基因Chemokine(C-X-C圖案)配體1(CXCL1),也被稱為GRO-α,屬于G蛋白耦合受體家族,它特別與CXC化療細胞素受體2結合,后者激活細胞增殖中的RAS(Rat肉瘤)通路。這項研究確定了不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重的COAD患者中CXCL1 mRNA的顯著(p<0.05)上升調節。此外還表明,與對照組相比,COAD患者的轉化水平對CXCL1的調節水平有所提高。CXCL1表達與甲基化狀態的相關性分析揭示了預期顯著(p<0.05)負相關,從而強化了二甲基化在CXCL1上行調節中的作用。最后,CXCL1基因改變分析結果表明,CXCL1表達不太可能是基因改變的影響,因為改變注意到在極小比例(0.4%)的COAD患者?偟膩碚f,CXCL1作為不同種族、癌癥階段、性別、年齡組和體重的CRC患者的一種新型潛在診斷生物標志物而提高調節。真實中心基因之間的相聲細節涉及背景中通往 Crc 的路徑。

      對真實中心基因的OS生存分析表明,GNG4的高表達是良好的預后生物標志物,而CXCL12、CXCL8、AGT、GNB1和CXCL1是預測COAD患者操作系統持續時間的不良預后生物標志物。

      為了進一步闡明CRC腫瘤中真實中心基因的基本機制,本研究進行了真實中心基因表達與CD8+T免疫細胞在COAD中的滲透之間的相關性分析。 CD8+ T 免疫細胞滲透被用作診斷標記,用于早期檢測喉鱗狀細胞癌縮寫為 LSCC。本次結果表明,CXCL12、GNB1 和 CXCL1 和 CD8+ T 免疫細胞的 mRNA 表達水平與 C8+ T 免疫細胞的滲透之間存在顯著正相關(p>0.05),而 CXCL8、AGT 和 GNG4 的 mRNA 表達和 CD8+ T 免疫細胞的滲透之間則存在顯著的負相關性(p>0.05)。綜合起來,這些相關性通過調節CD8+T免疫細胞的滲透,揭示了了CRC腫瘤中真實中心基因的新方面,這些相關性可能會為治療CRC患者帶來新的方向。

      miRNA 是負責植物和動物中 mRNA 降解和翻譯的小型非編碼RNA分子 (+22 核苷酸)。在 CRC 中,發現報告 miR-1-3p 中的表達方式存在差異。鑒于本研究的結果,我們推測,四個真正的中心基因(CXCL8、CXCL12、CXCL1和GNB1)作為mir-1-3p的產生和下調節,可能導致這些基因作為不同軸(mir-1-3p/CXCL8或CXCL12、CXCL1和GNB1)在CRC的發病機制中向上調節。這項研究是首次報告mir-1-3p與CXCL8、CXCL12、CXCL1和GNB1在CRC中的腫瘤作用的研究。此外,我們還發現了各種藥物可用于通過調節真實中心基因的表達來治療CRC。

      總之,我們已經確定了一個由六個不同表達的真實中心基因(中心基因的集線基因)小組,包括CXCL12、CXCL8、AGT、GNB1、GNG4和CXCL1,以及它們潛在的分子通路,這些基因可以作為不同種族、癌癥階段、性別、年齡組的CRC患者的可能診斷和預后生物標志物,或有助于克服異質性特異性障礙。然而,在臨床應用之前,需要開展廣泛的生物調查,特別是針對本研究中使用的表達數據集中代表性不足的人群。

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