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      ROS1靶向治疗耐药机制揭晓;新型靶向药治疗惰性淋巴瘤疗效可观 | 肿瘤情报

      2021-03-15 00:00:03医学界
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      01 JCO:纳武利尤单抗+伊匹木单抗维持治疗ED-SCLC,OS未得到显著改善

      日前,Journal of Clinical Oncology(JCO)在线发布一项双盲III期研究,表明纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)的维持治疗,未显著延长总生存期(OS)。

      研究纳入834例在接受≤4周期的一线化疗后无进展的ED-SCLC患者,随机(1:1:1)分为3组:

      (1)纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg,每3周一次,持续12周,然后每2周一次纳武利尤单抗240 mg;

      (2)纳武利尤单抗240 mg,每2周一次;

      (3)安慰剂治疗。

      主要终点为OS。

      结果显示,最小随访时间为8.9个月。与安慰剂相比,纳武利尤单抗+伊匹木单抗的OS并未显著延长[风险比(HR)0.92;95%CI 0.75-1.12;P=0.37;中位值9.2 vs 9.6个月]。与安慰剂相比,纳武利尤单抗组OS的HR为0.84(95%CI 0.69-1.02),中位OS为10.4个月。

      与安慰剂相比,纳武利尤单抗+伊匹木单抗的中位无进展生存期(PFS)的HR为0.72(95%CI 0.60-0.87),纳武利尤单抗组为0.67(95%CI 0.56-0.81)。

      在肿瘤突变负荷(TMB)≥13 muts/mb的患者中,观察到纳武利尤单抗+伊匹木单抗OS获益的趋势。

      纳武利尤单抗+伊匹木单抗组、纳武利尤单抗组和安慰剂组3-4级与治疗相关的不良事件发生率分别是52.2%、11.5%和8.4%。

      以上结果表明,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗维持治疗,并未显著延长ED-SCLC患者的OS,不过在未来或许值得探讨基于TMB筛选下的进一步研究。

      02 JCO:Umbralisib治疗复发/难治性惰性淋巴瘤,疗效良好且安全性可控

      日前,JCO在线发布一项开放标签、IIb期研究,表明PI3Kδ和CK1-ε抑制剂umbralisib在惰性非霍奇金淋巴瘤(iNHL)患者中,疗效良好且安全性可控。

      研究纳入208例复发或难治性边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FLSLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者,每日口服一次umbralisib(800 mg),直至疾病进展、出现不可接受的毒性或退出研究。主要终点是总缓解率(ORR),次要终点包括至缓解时间(TTR)、缓解持续时间(DOR)、PFS和安全性。

      结果显示,中位随访时间为27.7个月(有效性)和21.4个月(安全性)。ORR为47.1%,有86.4%的患者出现肿瘤缓解,中位TTR为2.7-4.6个月。MZL未达到中位DOR,FL为11.1个月,SLL为18.3个月。MZL未达到中位PFS,FL为10.6个月,SLL为20.9个月。

      在53.4%的患者中,报告了至少一种≥3级治疗期间不良事件(TEAE),32例患者(15.4%)因TEAE而停药。10%以上患者报告的≥3级TEAE包括中性粒细胞减少症(11.5%)和腹泻(10.1%),6.7%/ 7.2%的患者出现ALT/AST增加(≥3级)。

      以上结果表明,在iNHL患者中,Umbralisib疗效良好且安全性可控,因免疫介导的毒性反应和不良事件而停药的发生率相对较低。

      03 CCR:与其他NSCLC相比,EGFR ex20ins患者对铂类化疗具有更好的预后

      日前,Clinical Cancer Research(CCR)在线发布一项研究,表明与其他基因突变类型非小细胞肺癌(NSCLC)患者相比,EGFR外显子20插入(ex20ins)的NSCLC患者对铂类化疗具有更好的预后。

      研究纳入6290例NSCLC患者,其中106例(2%)为EGFR ex20ins患者,并将其临床结果和病理特征与其他NSCLC患者进行了比较。

      结果显示,与其他NSCLC患者相比,EGFR ex20ins患者更有可能是黑人(14% vs 6%,p<0.001)或亚裔(22% vs 10%,p<0.001),其中位肿瘤突变负荷(TMB)(3.5 vs 5.9 muts/mb,p<0.001)和PD-L1表达的肿瘤比例(22% vs 60%,p<0.001)更低。

      与无靶向基因改变的转移性NSCLC患者(n = 192)相比,EGFR ex20ins患者铂类化疗的总生存期(OS)更长(中位OS:20 vs 12个月,HR 0.56,p=0.007),并且停药时间(TTD)更长(中位TTD:7 vs 4个月,HR 0.6,p=0.02);而免疫检查点抑制剂(ICI)治疗患者的TTD没有改善(HR 1.75,p=0.05)。

      以上结果表明,与无靶向基因改变的NSCLC患者相比,EGFR ex20ins NSCLC患者接受铂类化疗具有更好的预后,且PD-L1表达和TMB降低,较少获益于ICI。此外,分子靶向治疗能使EGFR ex20ins患者受益更多,目前已经有多种针对该靶点的新药正在研发。

      04 CCR:ROS1融合患者经靶向治疗,耐药主要原因为ROS1突变

      日前,CCR在线发布一项研究,表明ROS1突变可介导ROS1融合阳性NSCLC患者对克唑替尼和劳拉替尼治疗产生耐药。

      研究共纳入55例治疗后进展的ROS1融合NSCLC患者,其中47例为克唑替尼治疗,32例为劳拉替尼治疗,通过基因测序对患者活检进行了分析,以评估克唑替尼和劳拉替尼的耐药机制。

      结果显示,ROS1突变率分别为38%和46%,ROS1 G2032R最常见,约占三分之一。其他ROS1突变包括:克唑替尼治疗后的D2033N(2.4%)和S1986F(2.4%);劳拉替尼治疗后的L2086F(3.6%)、G2032R/L2086F(3.6%)、G2032R/S1986F/L2086F(3.6%)和S1986F/L2000V(3.6%)。

      在劳拉替尼耐药的患者活检中,研究者还发现了MET扩增(4%)、KRAS G12C(4%)、KRAS扩增(4%)、NRAS突变(4%)和MAP2K1突变(4%)。

      以上结果表明,在超过三分之一的NSCLC患者中,ROS1突变介导了对克唑替尼和劳拉替尼的耐药性,有必要开发具有抵抗这些突变(包括G2032R和L2086F)潜能的下一代ROS1抑制剂,而独立于ROS1的耐药机制仍有待阐明。

      参考资料:

      [1]Taofeek K. Owonikoko, Keunchil Park, Ramaswamy Govindan, et al. Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451. published on March 08, 2021. DOI: 10.1200/JCO.20.02212 Journal of Clinical Oncology.

      [2]Nathan H. Fowler, Felipe Samaniego, Wojciech Jurczak, et al. Umbralisib, a Dual PI3Kδ/CK1ε Inhibitor in Patients With Relapsed or Refractory Indolent Lymphoma. published on March 08, 2021. DOI: 10.1200/JCO.20.03433 Journal of Clinical Oncology

      [3]Noura J. Choudhury, Adam J Schoenfeld, Jessica Flynn, et al. Response to standard therapies and comprehensive genomic analysis for patients with lung adenocarcinoma with EGFR exon 20 insertions. published on March 08, 2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4650

      [4]Jessica J. Lin, Noura J. Choudhury, Satoshi Yoda, et al. Spectrum of Mechanisms of Resistance to Crizotinib and Lorlatinib in ROS1 Fusion-Positive Lung Cancer. published on March 08, 2021. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0032

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